替奈普酶——缺血性卒中桥接治疗的新武器

【编者按】2018年4月26日出版的《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表论著《缺血性卒中血栓切除术前使用替奈普酶和阿替普酶的比较》（Tenecteplase versus Alteplase before Thrombectomy for Ischemic Stroke）。北京天坛医院神经内科病区主任王伊龙教授应邀深入解读了该临床研究。中译全文将于5月4日发表于《NEJM医学前沿》app及官网。

王伊龙

首都医科大学附属北京天坛医院

目前为止，阿替普酶是唯一一种被批准的治疗急性缺血性卒中的静脉溶栓药物，但是，科学家们探索新型溶栓药物的脚步始终没有停止。此前有一些研究显示出了有更长半衰期的替奈普酶可以通过推注一次给药，更快捷，再通率可能更高[1,2]，而2018年4月26日发表在《新英格兰医学杂志》上的EXTEND-IA TNK研究又提供了新的证据[3]。

这项Ⅱ期、多中心、前瞻性、随机、开放标签、盲法终点、非劣效性研究纳入了202例颈内动脉、大脑中动脉（包括M1和M2段）或基底动脉闭塞的缺血性卒中患者，患者发病到溶栓时间在4.5小时内，发病到取栓时间在6小时内，卒中前mRS评分≤3分，但并未设定年龄上限和NIHSS评分的限制。患者被1:1随机分至替奈普酶组（0.25 mg/kg，最大剂量25 mg）或阿替普酶组（0.9 mg/kg，最大剂量90 mg），两组患者NIHSS评分中位数均为17分。溶栓前行多模式CT检查，溶栓后通过脑血管造影评价灌注情况（mTICI分级）。主要终点为溶栓后造影显示良好灌注（mTICI达到2b-3级）或者没有可取的血栓，次要终点包括90天mRS评分和72小时NIHSS评分降至0-1分或较基线减少≥8分，安全终点为90天内死亡和36小时内症状性脑出血（SITS-MOST标准）。

结果显示替奈普酶组良好灌注率约为阿替普酶组的2倍（22% vs 10%，校正OR=2.6，95% CI=1.1-5.9，非劣效性P=0.002，优效性P=0.02），且90天mRS评分更低（中位数2 vs 3，OR=1.7，95% CI=1.0-2.8，P=0.04）。两组mRS 0-2分或与基线无差异患者的比例分别为64%（替奈普酶组）和51%（阿替普酶组）（P=0.06），mRS 0-1分或与基线无差异患者的比例分别为51%和43%（P=0.23），72小时NIHSS评分降至0-1分或减少≥8分患者的比例大致相等（72% vs 69%，P=0.70）。安全性分析显示两组各有一例症状性脑出血，替奈普酶组较阿替普酶组死亡比例更低，但无统计学差异（10% vs 18%，P=0.08）。因此，作者认为与0.9 mg/kg阿替普酶相比，0.25 mg/kg替奈普酶静脉溶栓可以带来更多的良好再灌注，并且安全性与阿替普酶相当，可以作为机械取栓术前替代阿替普酶的有效药物。

研究启示

目前，静脉溶栓桥接机械取栓是大血管闭塞卒中患者的最优治疗模式。不过，由于患者转院或院内转运等因素，桥接治疗可能出现延误。因此，如果静脉溶栓这一步能做得更好，或许能进一步改善患者的预后。

替奈普酶是阿替普酶经基因工程改造的变异体，具有半衰期更长、对纤维蛋白特异性更高、抗纤溶酶原激活物抑制剂作用更强的特性[1]。不同于阿替普酶长达1小时持续静滴的给药时间，替奈普酶在10秒内单次推注即可，便于患者溶栓后转运，尤其在机械取栓2.0时代，单次推注给药这一点非常吸引人。目前，为了将患者从初级卒中中心转运到高级卒中中心进行机械取栓治疗，在转运的过程中，患者必须在救护车上持续输注阿替普酶。相比之下，单次推注替奈普酶显然更加方便。另外，从经济角度考虑，根据西方国家的数据，替奈普酶的单次治疗价格比阿替普酶便宜1/3，这使得替奈普酶更具吸引力。

在体外实验和动物模型中，替奈普酶均显示较好的溶栓能力。在心血管疾病领域，替奈普酶已成为ST段抬高型心肌梗死的标准溶栓治疗药物。在急性脑梗死方面，既往有研究表明，多种剂量（0.1-0.4 mg/kg）替奈普酶与标准剂量（0.9 mg/kg）阿替普酶相比疗效和安全性相当[1,4,5]，甚至较高剂量（≥0.25 mg/kg）替奈普酶具有进一步提高闭塞血管再通率和改善临床结局的趋势[1,2]。

EXTEND-IA TNK研究为非劣效性设计，如果能够证明替奈普酶不劣于阿替普酶，那么替奈普酶便可以凭借方便和经济的优点成为阿替普酶的替代品。不过让我们感到惊喜的是，在再灌注方面，替奈普酶显著优于阿替普酶；在临床结局和安全性方面，替奈普酶也有令人满意的表现，这些结果比之前的替奈普酶相关研究结果更加全面可靠。

当然，关于替奈普酶的目标治疗人群和最佳剂量等诸多问题仍然悬而未解。第一，AHA/ASA新版指南仅推荐替奈普酶治疗轻型卒中；第二，发病时间不明或醒后卒中、多模式影像指导下超时间窗溶栓治疗的效果还不得而知；第三，单纯静脉溶栓（0.4 mg/kg）和桥接治疗（0.25 mg/kg）的剂量不同，所以，对于那些发病4.5小时内就诊的患者，选择多大剂量必须在大血管评估完成后才能决定。

目前，已有临床试验正在研究替奈普酶与阿替普酶在非轻型卒中、醒后卒中、多模式影像指导下治疗卒中的效果比较。此外，EXTEND-IA TNK Part 2（ClinicalTrials.gov注册号为NCT03340493）研究将比较机械取栓前使用0.40 mg/kg与0.25 mg/kg替奈普酶的疗效和安全性差异，让我们共同期待这些研究结果吧。

如果未来越来越多的试验证实替奈普酶不劣于阿替普酶，那么我们将很乐意从阿替普酶改为使用替奈普酶。

作者介绍

王伊龙，首都医科大学附属北京天坛医院神经内科病区主任，主任医师、教授、博士生导师，院长助理、科技处处长。获得国务院特殊津贴。中国卒中学会青年理事会执行理事长，中华医学会神经病学会青年委员会副主任委员，中华医学会临床流行病学分会方法学组副组长，国家临床研究中心（神经） 工作委员会主任委员。教育部首届青年长江学者，国自然优秀青年基金，科技部中青年领军人才。主要研究方向脑血管病的临床研究，主持科技部重点专项等课题。以第一或通讯作者在JAMA、Circulation等杂志发表SCI论文89篇，累计影响因子460余分。

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参考文献

[1] Parsons M, Spratt N, Bivard A, et al. A randomized trial of tenecteplase versus alteplase for acute ischemic stroke. N Engl J Med 2012;366:1099-107.
[2] Bivard A, Huang X, Levi CR, et al. Tenecteplase in ischemic stroke offers improved recanalization: Analysis of 2 trials. Neurology 2017;89:62-7.
[3] Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L, et al. Tenecteplase versus Alteplase before Thrombectomy for Ischemic Stroke. N Engl J Med 2018;378:1573-82.
[4] Huang X, Cheripelli BK, Lloyd SM, et al. Alteplase versus tenecteplase for thrombolysis after ischaemic stroke (ATTEST): a phase 2, randomised, open-label, blinded endpoint study. Lancet Neurol 2015;14:368-76.
[5] Logallo N, Novotny V, Assmus J, et al. Tenecteplase versus alteplase for management of acute ischaemic stroke (NOR-TEST): a phase 3, randomised, open-label, blinded endpoint trial. Lancet Neurol 2017;16:781-8.

版权信息

本文由《NEJM医学前沿》编辑部负责翻译及编写，内容以英文原版为准，中译全文由马萨诸塞州医学会NEJM集团独家授权。欢迎转发至朋友圈，如需转载，请联系[e-mail]。未经授权的翻译是侵权行为，版权方将保留追究法律责任的权利。

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